本文作者：云也
今天是世界血友病日。而就在上周，中国有了自己的第一款一次给药、长期有效的 AVV 基因治疗药物：
国家药监局官网显示，信念医药的 1 类新药波哌达可基注射液（研发代号：BBM-H901）于 4 月 10 日获批上市，用于治疗血友病 B 成年患者。
图源：国家药监局
然而，该药在给血友病 B 患者带来全新选择的同时，也有与生俱来隐忧——
与它同类的药物，都非常贵，甚至贵到一针都卖不出去。
刷新全球最贵药榜单，上市后一针都没卖出去
B 型血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，由于 FIX 的缺乏，血液无法正常凝固，导致患者比其他人更频繁、更长时间地出血。波哌达可基注射液是以静脉给药的方式，将人凝血因子 IX 基因导入血友病 B 患者体内，通过其持续表达，提高并维持患者的凝血因子水平。
而与它同为治疗血友病 B 的 AAV 基因治疗药物、曾以一针 350 万美元（约合人民币 2537 万元）刷新全球最贵药纪录的明星药 Beqvez，上个月刚刚宣布退市。
辉瑞选择停止其商业化推广的主因是「迄今为止，患者和医生对血友病基因疗法的兴趣有限」——据当地媒体报道，在美国上市以来的这 10 个月，「没有患者接受过商业 Beqvez」[1]。
也就是说，除了临床试验等非商业化场景，Beqvez 一针都没卖出去。
为什么这种药，要这么贵呢？
B 型血友病的常规治疗，是预防性输注 FIX 替代疗法，暂时替代或补充低水平的凝血因子，但在此过程中许多中度至重度患者仍有自发性出血发作的风险，且治疗必须终身、定期进行，无论对于医保还是患者而言都是终身负担。于是，一次性基因治疗就成了近年来的热门研发方向。
图源：辉瑞官网
Beqvez 是一种使用腺相关病毒（AAV）载体制作的基因疗法，它在腺相关病毒 Rh74 变异株中导入了含有全长凝血因子 IX 的质粒，这些 AAV 进入人体很快「感染」负责分泌凝血因子的肝细胞，从而增加体内凝血因子 IX 的合成 [2]。
FDA 的批准基于其 III 期临床 BENEGENE-2 研究结果，患者在导入研究期间先进行至少 6 个月的常规 FIX 预防治疗，接着按体重计算剂量进行 Beqvez 单次静脉输注。随访时间将长达 15 年，包括 BENEGENE-2 研究的 6 年，和另一项 III 期研究（NCT05568719）中的 9 年。
结果显示，作为常规护理的一部分，Beqvez 的 ABR 与常规 FIX 预防方案相比非劣，且在安全性方面总体表现较好 [2]。
一切都没有问题，有问题的，还是「钱」。
Beqvez 与更早问世的另一款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix，一针定价都是 350 万美元，相继刷新着全球最贵药纪录，目前仅次于定价 425 万美元的全球最贵药 Lenmeldy，并列第二 [3]。
图源：资料 3
这类药凭什么这么贵？
因为它是细胞基因疗法，而这类疗法，都很贵，贵到在目前公开的「全球十大最贵药物」榜单上强势霸榜。
这些疗法，凭什么「全球最贵」
首先是因为成本真的高，推高了最终定价。
在现有商业化疗法中，基因疗法的研发成本名列前茅。基因治疗涉及在体外构建载体、动物试验评估载体效果、I 期临床研究评估载体效果和安全性、II/III 期研究充分评估疗效等环节，各种研发工具价格同样昂贵，这使得企业的试错成本极高。
2023 年一篇论文对细胞疗法和基因疗法的研发成本进行了估算，一款细胞疗法/基因疗法药物的临床试验阶段平均耗费 19.43 亿美元（约合人民币 138 亿元），而适用人群可能只有几百甚至几十个患者 [4,5]。而化学药物的研发成本大多为数亿美元。
图源：资料 5
目前 90% 的上市基因疗法适应症为罕见疾病，约 80% 罕见病是基因缺陷所致。在基因疗法获批激增、明星辈出的 2023 年，美国 FDA 批准了 5 款基因疗法中，4 款都是罕见病领域；去年获批的 3 款基因疗法均针对罕见病。
罕见病市场本就小，一旦需要一人一药定制，天价的诞生就成为必然。
近年来，以 AAV 为载体的基因治疗，因为技术的逐渐成熟，跻身最红火的研究方向，但短短几年选择退市的就有两款。
而在此次官宣 Beqvez 的退市之前，辉瑞去年 12 月已将一款即将提交上市申请的 A 型血友病基因疗法 SB-525 退回给了 Sangamo Therapeutics。
不仅仅是辉瑞，另一家跨国药企罗氏近年来也多次对旗下的基因治疗管线做出战略收缩，包括放弃了 2019 年收购 Spark Therapeutics 时继承的两款血友病基因治疗候选药物（SPK-8011 和 SPK-8016，两者都是基于 AAV 病毒载体传导人源因子 VIII 基因的基因疗法。
那为什么大药企们非要死磕这个领域呢？就没有料到卖不出去吗？
因为事实上，从长远的角度来看，且不论对患者生活质量的改善，仅仅看钱，基因疗法可能比终生使用传统疗法便宜。基因疗法多为「一次性治疗」，绝大多数患者在治疗后能显著改善，甚至一招断根。那么理想情况下，患者就再也不用终身定期打针了。
以 Beqvez 为例，虽然价格高达 350 万美元，但 B 型血友病患者每年在美国接受凝血因子治疗的费用可高达 110 万美元，如果基因疗法能让患者摆脱凝血因子治疗，三年就能「回本」 [6]。
天价药们，何去何从
很显然，基因疗法目前的问题不在技术，而是怎样才能商业化。
目前绝大多数细基因疗法的收入来源，也不来自患者，而来自保险。
在一些国家，符合适应症的患者的基因治疗费用可以部分或全部由医保报销，药企也通过慈善机构开展赠药计划。此外，部分药企还和保险公司达成了分期付款或按疗效付款的协议，根据疗效来逐渐支付费用，治疗失败还能部分或全部退款。
虽然处境艰难的基因疗法不只 Beqvez ，「全球十大最贵药物」在榜的 Skysona 和 Zynteglo 也因「企业战略问题」相继撤出欧洲市场。天价基因疗法中，也并不是没有「销冠」。
顺着全球「全球十大最贵药物」往下数，排名第四的全球首款杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法 Elevidys，定价一针 320 万美元，2023 年 8 月正式开售。根据 Sarepta 2024 财报，Elevidys 全年净收入 8.208 亿美元，总额已进入「10 亿美元俱乐部」，预计今年销售额能达到 30 亿美元左右。
图源：资料 3
首款进入「10 亿美元俱乐部」的 AAV 基因治疗药物 Zolgensma 也在榜，2021 年销售额达到了 13.51 亿美元，比同样治疗脊髓性肌萎缩的口服药物利司扑兰（2022 年销售额 11.73 亿美元）更高，这两年每年销售额也都在 10 亿美元以上。
同样的高成本、高定价，Zolgensma 卖得好，主要是因为较常见的疾病 + 特别显著的疗效。Zolgensma 针对的脊髓性肌萎缩，在罕见病中患者相对较多；用药后 24 个月时 100% 患者可以脱离气管插管生存，75% 的患者可以不靠辅助坐至少 30 秒，相对未治疗患者疗效非常显著。[7]
相比 Zolgensma 的两点优势，Elevidys 似乎是个反义词。在获得 FDA 加速批准后，该药曾引起了包括 Nature 在内各大医学媒体的质疑。多数报道认为，Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少，因此很难盈利 [8]。
不过，Elevidys 最终选择了另一条路——扩大适应症。根据两项临床研究的结果，Elevidys 获得 FDA 批准大幅扩展适应症，从原来的仅限于 4～5 岁具有行走能力的儿童，扩展为 4 岁及以上的儿童（无论是否有行走能力）[9]。
图源：ELEVIDYS 官网
反观血友病这一适应症，Beqvez、Hemgenix 上市后都遭遇商业化瓶颈。探寻问题的根本，还是因为有凝血因子替代疗法和双抗药物，血友病患者有的选。在患者不是「非你莫属」，疗效上又没有绝对的优势，如何让人愿意为几百万元买单呢？
在伦敦先进疗法会议上，非营利组织 Fondazione Telethon 的转化项目管理和监管事务负责人 Sean Russell 表示，「当我们证明一种疗法是有效的，然后最终又放弃它时，对患者而言是很大的伤害。」[10]
当 Beqvez 退出市场时，辉瑞依旧表示将继续支持在临床试验中使用该药的患者。
一面是血友病等等罕见病患者的需求，一面是高昂的价格。基因疗法仍在发展，新细胞基因疗法的获批也一年多过一年。
如今国内也有了第一款，预计到年中会商业上市。届时，它又会有怎样的定价，会走出怎样的道路呢？
策划：云也 | 监制：islay
题图来源：视觉中国
参考资料：
[1]https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-empties-gene-therapy-portfolio-discontinues-hemophilia-treatment-beqvez
[2]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec
[3]https://link.springer.com/article/10.1007/s40290-023-00480-0
[4]https://www.spglobal.com/marketintelligence/en/news-insights/latest-news-headlines/r-d-report-card-zolgensma-maker-novartis-spending-reaches-9-4b-in-2019-60760144
[5]Sabatini MT, Chalmers M. The Cost of Biotech Innovation: Exploring Research and Development Costs of Cell and Gene Therapies. Pharmaceut Med. 2023;37(5):365-375. doi: 10.1007/s40290-023-00480-0
[6]https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-scores-fda-nod-hemophilia-b-gene-therapy-will-charge-35m-dose
[7]https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/
[8]Mullard A. FDA approves first gene therapy for Duchenne muscular dystrophy, despite internal objections. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 23. doi: 10.1038/d41573-023-00103-y
[9]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy
[10]https://www.pharmaceutical-technology.com/features/cell-and-gene-therapy-companies-trip-at-scalability-hurdle/?cf-view&cf-closed
编辑：ifhealth 来源：丁香园
