3 月 6 日，空军军医大学西京医院在异种移植领域再次取得重大突破。在中国科学院窦科峰院士指导下，西京医院泌尿外科秦卫军主任团队及全院二十余个学科专家组成的医疗团队，将一个多基因编辑猪的肾脏，移植到一位终末期肾病患者体内。
此次手术由我国科学家独立自主实施。根据查新报告，该例猪肾移植病例为亚洲首例、全球第五例。
丁香园特别邀请到空军军医大学西京医院异种移植团队，共同探讨并分享本次移植手术的思路与意义。
时隔 2 月的重大突破
去年，团队曾成功实施了国际首例基因编辑猪-脑死亡受者异种肝移植，并登上 Nature 首页报道，引发国际广泛关注。（点击查看往期文章：西京医院再创突破！这个领域有了中国方案｜对话研究团队）
图源：Nature News
今年 1 月 7 日，西京医院肝胆外科窦科峰院士、陶开山教授主刀领衔，多位专家通力合作进行了基因编辑猪—异种原位全肝移植手术。术中开放移植猪肝血流后，患者的肝脏血流灌注良好，随即产生胆汁。术后当天，患者循环等基础生命体征平稳，肝功能等多项指标逐步趋于平稳，标志着手术取得成功。（点击查看往期内容：全球首例！中国院士团队完成猪肝移植，与上次有何不同？）
窦科峰院士表示，该手术首次尝试切除受者自身肝脏，利用猪肝替换人肝，观察移植肝功能和患者生命体征变化，在国际上尚属首次。
此前既往的研究和手术的对象均为经过医院全力抢救、多次评估均认证为脑死亡患者。团队尚未对非脑死亡患者进行异种器官移植手术的相关研究。
时隔 2 个月，在今年的 3 月 6 日，团队首次尝试对非脑死亡患者开展基因编辑猪—异种肾移植手术。该例手术是全球范围内第 5 例猪肾移植的手术，同时也是亚洲首例。
该例手术患者为一名 69 岁的老年女性，既往严重高血压及糖尿病史，口服药物治疗 30 余年，8 年前诊断为慢性肾功能不全尿毒症期，因为长期透析导致了并发症，3 年前患者发生脑梗后又继发了心梗。
秦卫军主任表示，我国目前约有 1.3 亿慢性肾病患者，其中终末期肾病患者数量庞大且呈逐年上升趋势。每年新增大量终末期肾病患者靠透析维持生命，肾移植是治愈终末期肾病的唯一有效方法。但器官短缺的现状，导致许多患者在漫长等待中病情恶化，甚至失去生命。
摆在患者面前的也只有最后一条路——换肾。
然而，此前研究团队虽然成功进行了基因编辑猪-脑死亡患者的原位全肝移植和肾脏移植，但脑死亡患者由于其特殊的血流动力学状态、免疫状态及生理条件，并不能完全反映正常人的病理生理过程。
因此在进行脑死亡相关研究时，在条件允许时可以进行终末期肾病患者的研究，分析本例患者为肾移植高致敏患者，加之患者本身基础疾病多、身体条件差，如果等待同种肾源移植基本上等同于遥遥无期。
患者家属接受采访
图源：治疗团队提供
在征得患者和家属充分信任和支持后，团队在结合既往动物实验及脑死亡受体异种肾移植的研究基础上，尝试进行突破性探索。
历过学术委员会、医学伦理委员会、器官移植委员会、动物委员会等多层面严格论证审核。并邀请国际知名异种移植伦理专家指导论证。团队从科学价值、伦理道德、技术可行性等多维度进行考量。
图源：治疗团队提供
最终，20 余个科室专家团队通力合作，为患者进行了基因编辑猪—异种肾移植手术。
窦科峰院士，泌尿外科马帅军副教授，韩士超副教授修整肾脏
图源：治疗团队提供
血管吻合完毕，开放血流后，移植肾脏颜色变红润、质地良好，随即产生尿液。超声显示肾脏血流灌注良好，未发生超急性排斥反应。
截至发稿前，患者已进入移植术后第 7 天，患者生命体征平稳，移植肾功能良好，患者可自主排尿，24 小时尿量最高达到 5468ml，血肌酐术后第三天已降至正常水平，由术前的 706μmol/L 已降至 90μmol/L，尿素由术前的 23.91mmol/L 降至 10.01mmol/L，标志着手术取得初步成功。
猪肾走上临床还有多远？
截至目前，全球范围内共 5 例活体猪肾移植病例中，第一例在移植后的 51 天因「心脏意外事件」去世，第二例在移植后的 47 天因肾脏衰竭取出移植肾脏，第三例截至目前已生存超过 3 个月，第四例移植后生存超过 1 个月。
秦卫军主任表示，异种移植手术的难点主要在于血管吻合难度大，猪肾动脉和静脉血管较薄，口径相较于人来说更细，尤其是猪肾静脉菲薄，增加了血管吻合的难度。其次猪供肾切取时由于解剖结构的差异，也加大了手术难度。
「目前异种移植手术的卡点主要在术后患者管理上。由于目前抗体介导排斥仍是异种移植失败的主要原因，所以患者免疫抑制方案的制定以及免疫状态的监测显得尤为重要。」秦卫军主任补充道。
此外，移植后的病人还面临着许多风险，如感染风险、凝血风险等。
面对感染风险，需对患者采取严格隔离护理，定期检测感染相关病原体，及时调整抗感染方案。此外，患者术后需持续使用抗凝药物（如低分子肝素），并监测 D-二聚体、血小板等凝血指标。
患者术后复健
图源：治疗团队提供
秦卫军主任还表示，「无论是感染风险、凝血风险，其根源还是在于排斥反应，尤其是抗体介导排斥反应。」
为此，治疗团队进行了充分的预案。首先是排斥反应预防与检测，通过新型免疫抑制药物如 C5 抑制剂、CD38 单抗、IL-6 抑制剂等的应用预防和治疗排斥反应；通过临床指标检测，淋巴毒水平，cfDNA 水平，结合定期活检评估，来动态调整免疫抑制方案。
移植后患者能够达到长期存活、肾功能稳定、在可接受范围内的排斥、无严重感染或凝血功能障碍，可以考虑移植治疗长期有效。
秦卫军主任认为，异种器官移植真正走向临床前，还有一些问题丞待解决。
「在免疫耐受方面，需要继续攻关开发更精准的基因编辑策略；还需探索评估免疫排斥的新型监测手段；同时建立长期的感染监测体系；而伦理法规方面，目前还缺少全球统一标准的异种移植指南，来平衡公共健康与个人权益。」
未来在异种移植领域，西京医院治疗团队还会持续优化基因编辑模式，探索多基因协同敲除和转入。同时开发个体化免疫抑制用药方案，尤其是开发新型免疫抑制药物，打破国外垄断。同时积累丰富的临床数据，评估排斥反应和器官功能衰退规律。
此外，团队将进一步探索多器官联合移植，尝试胸腺-肾脏联合移植，诱导免疫耐受等新的移植方案。
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题图、插图来源：空军军医大学西京医院提供
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编辑：ifhealth 来源：丁香园
