高血压、心衰、躁狂、胃食管反流……看似毫不相干的症状，却可能出自同一个疾病。
这种病，在全球范围内约有 9.36 亿患者，仅中国就估计有高达 1.76 亿的患病人群。[1]
与高患病率不匹配的，是这个疾病的低诊断率：据统计，这个病在我国的诊断率仅约 1%。[2]
这个病，叫阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）。
即使顺利确诊，面对指南推荐的治疗方式，仍有许多患者望而却步——无论是减肥，还是使用无创呼吸机，都需要长时间、规范的坚持。
造成这个局面的一大原因，就是 OSA 并没有可靠的药物治疗可供选择。
就在上个月，美国 FDA 宣布：批准礼来公司的替尔泊肽（tirzepatide）用于治疗成年肥胖患者的中度至重度 OSA，与低热量饮食和增加体力活动结合使用。
图源：FDA
替尔泊肽成为全球首款、也是目前唯一一款，被批准用于治疗 OSA 的药物。[3]
一确诊往往已是重症，这一疾病迎来全球首款药
OSA 是一种通常以睡觉打鼾为首发表现的慢性疾病，区别于普通鼾症，「呼吸暂停」是 OSA 真正的定时炸弹。
按照我国《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》诊断标准，OSA 患者在睡觉时，每个小时至少发生 5 次以上呼吸暂停，重度患者则可能每小时暂停几十次。[4]
曾有报道，一位患者睡觉时呼吸共暂停 263 次，最长暂停时间达 116 秒，图源：微博
长期间歇性呼吸暂停带来的慢性缺氧，会引起全身多器官多系统的并发症，包括高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2 型糖尿病等。据统计，OSA 患者发生卒中的概率是普通人的 4.33 倍，病死率是 1.98 倍。未经治疗的重度 OSA 患者，病死率更是比普通人群高出 3.8 倍。[4]
一项发表于柳叶刀子刊的全球患病率研究显示，在 30～69 岁的人群中，全球估计有 9.36 亿人患有轻度至重度 OSA，4.25 亿人患有中度至重度 OSA。[1]
长期以来，对于 OSA 的治疗并没有专门的药物。本次获批的替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。
GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时能延缓胃排空，因此兼具减重效果。替尔泊肽可结合并激活 GIP 受体和 GLP-1 受体，通过调节食欲来减少食物摄入、降低体重和减少脂肪量，此前已成功在多国获批用于控制成人 2 型糖尿病和肥胖症。[5]
本次替尔泊肽获批用于治疗 OSA，主要基于 2 项双盲、随机对照的 3 期临床试验 SURMOUNT-OSA，相关研究结果已发表于 NEJM。[6]
图源：参考资料 6
第 1 项试验主要针对未接受气道正压（PAP）治疗的受试者，第 2 项试验则针对接受 PAP 治疗的受试者。2 项试验共招募来自美国、中国、澳大利亚、巴西、德国、日本等地的 469 名受试者，均按 1:1 的比例随机分配到替尔泊肽组（接受最大耐受剂量的替尔泊肽治疗：10mg 或 15mg，1 周 1 针）和对照组（接受安慰剂），治疗期为 52 周。
主要终点是呼吸暂停-低通气指数（AHI，即 1h 睡眠期间的呼吸暂停和低通气次数）相对于基线的变化。
结果显示，对于未接受 PAP 治疗的受试者，替尔泊肽组受试者每小时呼吸中断减少约 25 次，是对照组的 4.8 倍（-25.3/h vs -5.3/h）；对于接受 PAP 治疗的受试者，替尔泊肽组的这一指标是对照组的 5.3 倍（-29/h vs -5.5/h），2 项试验的 p 值均小于 0.001。
除了 OSA 症状改善外，2 项试验中，替尔泊肽组受试者的体重分别平均减轻了 17.7% 和 19.6%，对照组则分别为 1.6% 和 2.3%。
图源：参考资料 6
在安全性方面，替尔泊肽表现出与其他 GLP-1 受体激动剂类似的情况，最常见的不良反应为轻度至中度胃肠道事件，主要发生在剂量递增期间。[6]
「目前，仍有许多 OSA 病例未能得到诊断和有效治疗，面临着严重的健康风险。」礼来美国总裁 Patrik Jonsson 表示，「替尔泊肽是第一种能显著改善中度至重度 OSA 的药物，这标志着在减轻 OSA 疾病负担方面迈出了关键一步。」[7]
FDA 药物评估与研究中心主任 Sally Seymour 博士也指出：「替尔泊肽的获批，让部分 OSA 首次拥有了药物治疗的选择权，对于广大的 OSA 患者来说是伟大的进步。」[1]
国内新适应症申请已获受理，具体内容尚未披露
前文所提的全球患病率研究中，我国估计患病人数接近 2 亿，位列全球首位，形势不可谓不严峻。
新乡医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师袁晓梅介绍：「就我们这里的呼吸科来说，OSA 患者主要由 2 大类组成，一类是合并慢阻肺的重叠综合征患者；另一类就是单纯由肥胖引起的，这一类大概占全部 OSA 患者的 70～80%。」
浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师梁微微也提到，在内分泌科，大部分肥胖患者多多少少都存在「睡觉打呼」问题，虽然受限于睡眠监测设备，并非全部疑似 OSA 患者都得到了确诊，「但我们估计，肥胖或超重患者中大部分都合并有 OSA。」
在本次替尔泊肽获批前，常规的 OSA 治疗主要包括减肥和无创气道正压通气（NPPV）2 个方面，但这两种治疗手段，都存在患者依从性差的问题。
《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》[4]
「减肥首选的一般都是生活方式干预，对于很多患者来说，这是非常难执行，也非常难坚持的。」梁微微表示，她见过太多进行生活方式干预后减肥失败的患者，为了控制病情，这些患者往往会选择转为药物治疗甚至手术治疗。
对于 OSA 患者，如果肥胖程度很高或减肥治疗无效 ，一线治疗是 NPPV，即通过睡眠时佩戴正压通气面罩，气体正压可以有效增加肺泡通气，从而达到消除睡眠期低氧、纠正睡眠结构紊乱的治疗效果。[4，8]
「NPPV，说直白一点就是无创呼吸机。很多 OSA 患者一听要戴呼吸机，立马就打退堂鼓了。」袁晓梅无奈地表示，「一方面，是我们医生宣教不到位；另一方面，无论是通过生活方式干预减肥，还是佩戴无创呼吸机，都是需要患者自己在家里完成的。没有医护实时监督，治疗效果都不太理想。」
对于此次替尔泊肽获批用于治疗 OSA，袁晓梅认为「这可以有效提高患者的依从性」，她提到，相比于长时间的生活方式干预或 NPPV，药物治疗「简单、易行。只要价格合适，相信绝大多数 OSA 患者会优先选择药物治疗。」
目前针对 OSA 的剂型尚未正式上市，参考国内已上市的 4 种规格（2.5mg:0.5ml，5mg:0.5ml，7.5mg:0.5ml，10mg:0.5ml）的替尔泊肽，价格区间为 1700～2500 元/盒（1 盒包含 4 支预充注射笔）。
根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新公示，替尔泊肽注射液新适应症上市申请已于 2024 年 12 月 14 日获得受理。
图源：CDE
不过目前，具体适应症尚未披露。
致谢：本文经 新乡医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科主任医师 袁晓梅、浙江大学医学院附属第二医院内分泌科副主任医师 梁微微 专业审核
策划：肯德羊｜监制：islay
参考资料：
[1]Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis. Benjafield, Adam V et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 7, Issue 8, 687 - 698
[2]https://www.pibb.ac.cn/pibbcn/article/html/20240214
[3]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea
[4]中国医师协会睡眠医学专业委员会. 成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南 [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(24) : 1902-1914.
[5]https://www.lilly.com/our-medicines/current-medicines
[6]N Engl J Med 2024;391:1193-205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881
[7]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-zepboundr-tirzepatide-first-and-only-prescription
[8]陈媛媛,董霄松,曹照龙. 如何正确使用无创正压通气治疗[J]. 中华全科医师杂志,2024,23(02)：196-200.
[9]https://www.medicalnewstoday.com/articles/drugs-zepbound-injection-sites#injection-sites
编辑：ifhealth 来源：丁香园
