「OY 双免」新辅助治疗可切除 III 期黑色素瘤 EFS HR 0.32！｜ASCO 2024

引言

2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥以线上结合线下的形式展开。本次大会共有 62 项 LBA 研究，包括全体大会（Plenary Session）5 项以及各瘤种专场 57 项，ASCO 最为重磅的「全体大会」是关注度最高的研究进展发布舞台。而黑色素瘤免疫治疗在经历几年的平静期后今年终于迎来了足以改变黑色素瘤治疗临床实践的重磅研究——NADINA 研究，该研究也成为今年 ASCO 全体大会的 5 个重磅 LBA 之一，研究结果在大会报告的同时于 6 月 2 日同步刊登于医学顶刊 NEJM 杂志。

图 1：研究截图

研究背景

黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性皮肤肿瘤，该肿瘤在白人中发病率较高，在我国属于少见恶性肿瘤。说起黑色素瘤治疗就不得不提免疫治疗，在肿瘤圈流传这么一句老话：靶向治疗学习非小细胞肺癌，免疫治疗学习黑色素瘤。可见黑色素瘤在免疫治疗时代不可撼动的地位。

可切除 III 期皮肤黑色素瘤患者的标准治疗方案为淋巴结清扫术（TLND）后纳武利尤单抗（NIVO）或帕博利珠单抗（PEM）辅助治疗，BRAF 突变黑色素瘤则可使用达拉非尼+曲美替尼辅助治疗。但是 III 期皮肤黑色素瘤患者经过标准治疗后，5 年无复发生存（RFS）率为 30%，总生存（OS）率为 50%，虽然标准辅助免疫治疗能改善患者的 RFS，截止到现在依然没有证据证实辅助治疗可给患者带来显著的生存获益。

针对 III 期黑色素瘤新辅助治疗，最新公布的 II 期 SWOG S1801 研究发现，帕博利珠单抗新辅助治疗的加入显著改善了患者的无事件生存（EFS）率（24 个月 EFS 率：72% vs. 49%）。另外 OpACIN-neo 和 PRADO 系列早期临床研究也证实纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗具有较好安全性和疗效，且在新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）或 near pCR 的患者术后可豁免 PD-1 抑制剂辅助治疗。

图 2：SWOG S1801 研究设计和 24 个月 EFS 率

图 3：SWOG 1404 临床研究帕博利珠辅助治疗 EFS 和 OS

研究方法

NADINA 研究是一项旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助 vs. 纳武利尤单抗辅助治疗用于 III 期可切除皮肤型黑色素瘤的疗效和安全性的全球多中心 3 期随机对照研究。纳入患者将被随机分配到了双免新辅助治疗组或免疫辅助标准治疗组：

双免新辅助组：80 mg 伊匹木单抗+ 240 mg 纳武利尤单抗新辅助治疗 2 周期 → 手术 → 未 pCR/near pCR（残存肿瘤细胞 ≤10%）患者辅助纳武利尤单抗 11 个周期/辅助达拉非尼+曲美替尼 46 周 ± 放疗；pCR/near pCR 患者免除免疫辅助治疗（仅观察）；

免疫辅助标准治疗组：手术 →480 mg 纳武利尤单抗辅助治疗 12 个周期 ± 放疗。

图 4：NADINA 研究设计

研究的主要终点为 EFS，统计学家假设新辅助治疗可将标准治疗的 24 个月 EFS 率从 60% 提高到 75%（2-sided alpha = 0.05），预估样本量为 420 例患者，需在发生 132 例事件的时候才能提供 90.5% 的效能来检测是否达到统计学差异；次要终点包括 OS（关键终点）、病理缓解率、RFS、无远处转移生存期（DMFS）、药物不良反应、手术并发症以及生活质量。

研究结果

研究纳入来自澳大利亚、欧洲和美国的 423 名皮肤或原发灶不明的 III 期黑色素瘤患者，212 名患者入组新辅助治疗组，211 名入组辅助治疗组。新辅助治疗组 198 例接受手术治疗，120 例患者获得 pCR/near pCR 而未接受后续辅助治疗，66 例开始辅助治疗，12 例未开始辅助治疗。辅助治疗组 208 例接受了手术，170 例患者术后开始辅助治疗，38 例未开始辅助治疗。两组患者的临床病理特征在基线时基本平衡。

图 5：NADINA 研究患者入组情况

经过 9.9 个月中位随访的中期分析结果显示，研究达到了主要终点，双免新辅助治疗组 EFS 显著优于标准辅助治疗组：双免新辅助治疗降低了 68% 患者疾病进展、复发或死亡（EFS）风险（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p＜0.0001），12 个月 EFS 率绝对降低 26.5%（83.7% vs. 57.2%）。

图 6：NADINA 研究主要终点 EFS 结果

EFS 亚组分析中几乎所有的亚组都更倾向于新辅助治疗组，BRAF 突变也未影响到双免新辅助治疗的疗效，BRAF 突变组 EFS 结果为 HR = 0.29（99.9%Cl：0.11-0.79），p<0.0001。

图 7：NADINA 研究 BRAF 突变亚组（左）和非突变亚组（右）EFS 结果

新辅助治疗组术后病理缓解方面，中心评估的新辅助治疗组中高达 59% 的患者实现了主要病理缓解（MPR），其中 47.2% 为 pCR，11.8% 为 near pCR，因此接近 2/3 患者免除了 1 年的免疫辅助治疗。另外研究发现，实际病理缓解和影像缓解不一致，影像学评估疾病稳定（SD）的患者中有接近 50% 患者实际上为 MPR。

图 8：NADINA 研究新辅助治疗组术后病理缓解结果

病理缓解深度与患者 RFS 关系的分析结果发现，pCR 和 near pCR 人群的 RFS 结果相当，12 个月 RFS 率为 95.4% vs. 94.1%。而 pPR 和 pNR 患者即使经过辅助治疗其 12 个月 RFS 率仅为 76.1% vs. 57.0%。

图 9：NADINA 研究不同客观缓解率患者 EFS 结果

安全性方面，未发生与纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或与达拉非尼联合曲美替尼相关的新不良事件（AE）。新辅助组和辅助组 ≥3 级 AE 发生率 47.2% vs. 34.1%，而治疗相关的 ≥3 级 AE 发生率 29.7% vs. 14.7%，治疗相关内分泌疾病发生率为 30.7% vs. 9.9%。在数据截止时，新辅助组 25.0% 的患者和辅助组 7.5% 的患者正在发生事件：最常见的事件是甲状腺功能减退症（11.3% vs. 6.5%）和肾上腺皮质功能减退症（7.1% vs. 1.2%）。辅助组中 1 例患者死于纳武利尤单抗引起的肺炎，在新辅助组中没有发生与治疗相关的死亡。

图 10：NADINA 研究不良反应结果

研究结论

NADINA 是首个黑色素瘤新辅助 ICIs 治疗的 3 期临床研究，也是首个单纯免疫而非免疫+化疗用于实体瘤的新辅助治疗的 3 期临床研究。研究结果显示，新辅助联合伊匹木单抗+纳武利尤单抗与标准辅助 PD-1 治疗相比，EFS 显著获益（HR 0.32；99.9%CI：0.15-0.66；p<0.0001），2 周期双免新辅助治疗也使接近 60% 患者免于术后长程的辅助治疗，几乎所有亚组均受益于新辅助伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗。

NADINA 与 SWOG 1801 将共同推动新辅助免疫疗法成为 III 期黑色素瘤的新标准。NADINA 研究治疗模式也将为其他免疫新辅助后 MPR 实体瘤的辅助治疗提供新的治疗思路。

讨论

大会针对 NADINA 研究结果讨论环节中对 III 期实体瘤的治疗模式选择新辅助/辅助/手术，3 个治疗模式进行有针对性的讨论。讨论结论认为，NADINA 治疗模式无疑是一种全新的治疗模式，但其仍需要更长的随访和 OS 数据来确定它是否能成为新的标准治疗模式；对于术后选择标准辅助治疗患者，术前 2-3 周期免疫治疗将有非常大的获益；复发风险越大的患者越能从免疫新辅助治疗中获益，因而 NADINA 治疗模式对于高复发风险患者来说是非常好的选择；考虑到长期免疫治疗导致的不可逆的免疫相关不良反应的风险升高和复发后免疫挽救治疗非常好的获益，患者死亡风险较小时可以考虑不进行免疫辅助治疗；IV 期治疗效果欠佳患者可能需要不同的风险/获益分析方法。

整理：毛阳；编辑：lsh

题图：丁香园创意团队

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