引言
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因监测下的肺癌靶向治疗开辟了肺癌精准治疗新时代。ROS1 作为一种原癌基因，可激活下游信号通路，导致细胞生长、增殖和存活异常。ROS1 重排是一种致癌驱动因素，在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为少见，约占 NSCLC 患者的 1%～2%。对于携带 ROS1 重排的 NSCLC 患者，靶向治疗已成为一种重要的治疗策略。ROS1 靶向药物，如克唑替尼等，通过抑制 ROS1 激酶活性，阻断下游信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。与传统化疗相比，ROS1 靶向治疗在携带 ROS1 重排的 NSCLC 患者中显示出显著的疗效优势，包括更高的客观缓解率（ORR）、更长的无进展生存期（PFS）和更好的耐受性。此外，随着研究的不断深入，新的 ROS1 靶向药物也在不断涌现，为患者提供了更多的治疗选择。然而，ROS1 靶向治疗也面临着一些挑战，如耐药问题。随着治疗的进行，患者可能会出现获得性耐药，导致治疗失败。因此，深入研究耐药机制、开发新的治疗策略以及优化治疗方案对于提高 ROS1 靶向治疗的疗效至关重要。
作为全球最富盛名的肿瘤学术会议之一，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于今年 5 月 31 日 ～ 6 月 1 日在美国芝加哥召开。日前，大会已公布部分研究的摘要。
「丁香园肿瘤时间」特整理 ROS1 重排 NSCLC 治疗领域两项值得关注的重磅研究，以飨读者。
Abstract 8520
Title：Efficacy and safety of taletrectinib in patients with advanced or metastatic ROS1+ non-small cell lung cancer: The phase 2 TRUST-I study
标题：他雷替尼（Taletrectinib）治疗晚期或转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌的疗效级安全性：TRUST-I II 期研究
讲者：上海市东方医院 李玮教授
研究背景
他雷替尼是一种高效、具有中枢神经系统活性的新一代选择性 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。既往报道其能提供较高的总体和颅内（IC）缓解率，延长 PFS ，并具有较强的抗 G2032R 突变活性和良好的耐受性。本摘要报告 TRUST-I 研究（NCT04395677）的最新数据，这是迄今为止在 ROS1 重排 NSCLC 患者中进行的最大规模的临床研究。
研究方法
TRUST-I 是一项在中国进行的多中心、单臂、开放性 II 期研究，研究具有两个队列：TKI 初治组和 TKI 经治组。主要终点是独立审查委员会（ICR）根据 RECIST v1.1 评估的 ORR；次要终点包括疾病缓解持续时间（DoR）、PFS，总生存期（OS）和安全性。
研究结果
截至 2023 年 11 月，研究共纳入 173 例患者（中位年龄 55 岁，58% 为女性，73% 从未吸烟；TKI 初治组：n = 106，TKI 经治组：n = 67）。在 TKI 初治组的患者中，21% 曾接受过化疗，17% 有脑转移；在 TKI 经治组患者中，34% 曾接受过化疗，42% 有脑转移。
TKI 初治患者中位随访时间为 23.5 个月，ORR 为 91%（95%CI：83-95），IC-ORR 为 88%（7/8；95%CI：47-100）；TKI 经治患者中位随访时间为 9.7 个月，ORR 为 52%（95%CI：40-65），IC-ORR 为 75%（12/16；95%CI：48-93），8/12 例（67%，95%CI：35-90）G2032R 突变患者获得疾病缓解。
表 1：TRUST-I 研究结果
在所有患者（n = 173）中，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）是 AST 升高（76%）、腹泻（70%）和 ALT 升高（68%）。神经系统 TEAEs 的发生率较低（头晕：23%；味觉障碍：10%）且大多为 1 级。因 TEAEs 导致的停药（5%）和剂量减少（19%）发生率较低。
研究结论
随着随访时间的延长，他雷替尼继续显示出高且持久的总体反应，强大的颅内和抗 G2032R 突变活性，以及良好的安全性，神经系统不良事件发生率较低。另一项进一步评估他雷替尼在美国、欧洲和亚洲患者中的疗效和安全性的 II 期研究 TRUST-II（NCT04919811）正在进行。
Abstract 8519
Title：Lorlatinib in TKI naïve, advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: A multicenter, open-label, single-arm, phase 2 trial
标题：洛拉替尼（Lorlatinib）治疗 TKI 初治的晚期 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者：一项多中心、开放标签、单臂、II 期研究
讲者：韩国国家癌症中心肺癌中心 Beung Chul AHN 教授
研究背景
ROS1 重排虽然较为罕见，但在晚期 NSCLC 中是一个重要的治疗靶点。目前，克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼已经被批准用于治疗 ROS1 阳性 NSCLC 患者。洛拉替尼是一种具有脑渗透性的靶向 ROS1 和 ALK 的第三代 TKI。本研究探索了洛拉替尼在 TKI 初治晚期 ROS1 阳性 NSCLC 中的抗肿瘤疗效和安全性。
研究方法
本研究是一项前瞻性、多中心、单臂 II 期研究。研究招募了经组织学或细胞学证实的晚期 ROS1 阳性 NSCLC 初治 TKI 患者，入组患者 ECOG 评分为 0-2，入组前接受过小于等于一次含铂化疗。患者接受洛拉替尼 100 mg 每日 1 次口服，连续 21 天为一个治疗周期，直至出现研究者确认的疾病进展、不可耐受的毒性、患者死亡或撤回同意。主要研究终点为 ORR；次要终点包括 PFS、OS 和安全性。
研究结果
2019 年 6 月 3 日至 2023 年 4 月 26 日期间，共入组了 32 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者。患者中位年龄为 60 岁，63% 为女性，组织学均为腺癌。21/32 例（66%）未接受过治疗，11 例（34%）既往接受过含铂化疗。
估计的中位随访时间为 15.6 个月（四分位间距[IQR]：10.3-30.4）。22 例（69%；95%CI：52-83）患者获得客观缓解。所有患者的中位 PFS 和 OS 分别为 35.8 个月（95%CI：未达到[NR]-NR）和 NR。初治患者和经治患者的 ORR 分别为 81% 和 46%（P = 0.042），PFS 分别为 NR 和 13.9 个月（P = 0.25）。
最常见的 3-4 级治疗相关不良事件是高甘油三酯血症（25%）和高胆固醇血症（16%）。没有与治疗相关的死亡报道。
研究结论
洛拉替尼在未经 TKI 治疗的晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者（包括中枢神经系统转移的患者）中显示出持久的抗肿瘤活性。不良事件主要为低级别且与长期用药相关。由于其治疗选择有限，洛拉替尼可应用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的早期治疗。
编辑：ifhealth 来源：丁香园
