肥胖是心血管疾病的重要危险因素，但减肥是否能降低不良心血管事件发生风险仍然缺乏循证医学证据支持。既往多项临床研究分析了药物（如西布曲明、纳曲酮/安非他酮、氯卡色林）、生活方式干预减肥对心血管预后的影响，其结果均为阴性。
近年来，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽这一新型降糖药物先后获批用于治疗糖尿病及减重。且有研究 [1] 显示，司美格鲁肽可降低糖尿病患者不良心血管事件风险。
那么，对于未合并糖尿病的超重/肥胖患者，司美格鲁肽是否能改善患者预后？这个问题值得进一步探究。
SELECT 研究
近期举行的 2023 美国心脏协会（AHA）年会上，有研究人员公布了 SELECT 研究结果 [2]，显示对于没有糖尿病但合并心血管疾病的超重/肥胖患者，安慰剂相比，司美格鲁肽可使患者不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）发生风险降低 20%。这一研究首次证实了通过药物减重可降低非糖尿病肥胖患者的不良心血管事件发生风险，该研究结果已同步发表于 NEJM 杂志 [3]。
研究方法
SELECT（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity）研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评价相较于安慰剂，司美格鲁肽对合并心血管疾病且不合并糖尿病的超重/肥胖患者临床预后的影响。
研究将病人 1:1 分配至司美格鲁肽组（0.24 mg QW × 4 W→0.5 mg QW × 4 W→1.0 mg QW × 4 W→1.7 mg QW × 4 W→2.4 mg QW 维持）和安慰剂组。
研究主要结局终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中的复合终点。次要结局终点包括心血管死亡、心衰复合终点（心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊）和全因死亡等。
研究结果
自 2018～2021 年，SELECT 研究共纳入了 17604 名合并心血管疾病的超重/肥胖患者（平均年龄为 61.6 ± 8.9 岁，男性 72.3%，BMI 33.3 ± 5.0 kg/m²，BMI ≥ 30 kg/m² 占 71.5%）。其中 8803 人予司美格鲁肽（用药时长为 33.3 ± 14.4 个月），8801 人予安慰剂（用药时长为 35.1 ± 13.0 个月），随访时间 39.8 ± 9.4 个月。
1、疗效终点
6.5% 的司美格鲁肽组（n = 569/8803）患者发生主要心血管终点事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风），发生风险较安慰剂组（8.0%，n = 701/8801）降低 20%（HR，0.80；95% CI，0.72-0.90；P < 0.001），且在各亚组分析中结果一致。
值得一提的是，通过生存曲线可以看出，应用司美格鲁肽的心血管获益在治疗初期即得以显现。
图 1：主要心血管复合终点的累积发生率
心血管原因死亡是第一个确认性次要终点，2.5% 的司美格鲁肽组（n = 223/8803）患者发生心血管原因死亡，而安慰剂组（n = 262/8801）患者发生率为 3.0%（HR，0.85；95% CI，0.71-1.01；P = 0.07）。
图 2：心血管原因死亡的累积发生率
此外，与安慰剂相比，司美格鲁肽可降低患者心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊复合终点事件（HR，0.82；95% CI，0.71-0.96）、全因死亡事件（HR，0.81；95% CI，0.71-0.93）发生风险。
图 3：心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊复合终点（左）和全因死亡（右）的累积发生率
2、安全性
司美格鲁肽组共 2941 名患者（33.4%）报告了严重不良事件，安慰剂组共 3204 名患者（36.4%）报告（P < 0.001）。16.6% 的司美格鲁肽组患者发生了导致永久停药不良事件，安慰剂组为 8.2%（P<0.001）；这些不良事件包括胃肠道疾病和胆囊相关疾病等。
研究结论
对于未合并糖尿病的超重/肥胖的心血管疾病患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低患者不良心血管事件发生风险。这一研究为司美格鲁肽提供了降糖作用之外心血管保护作用的确凿证据。
这一结果也提示我们，无论是否罹患糖尿病，对于超重/肥胖的心血管疾病患者，除降压、降脂等二级预防外，可及早启动司美格鲁肽治疗，以进一步改善患者心血管预后。
专家点评
AHA 2023 最新公布的 SELECT 研究是司美格鲁肽 3b 期临床研究，获得了可喜的阳性结果。这一研究首次证实了通过药物减重可降低非糖尿病肥胖患者的不良心血管事件发生风险。
肥胖目前被认为是一种慢性疾病，且肥胖本身就是心血管疾病的重要危险因素。肥胖患者可产生较为复杂的病理生理学改变，包括引起左心室重构和形状的改变，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，胰岛素抵抗，增加睡眠呼吸暂停的风险，增高血小板反应性等。但值得思考的是，既往有多项临床研究分析了药物（如西布曲明、纳曲酮/安非他酮、氯卡色林）干预减肥对心血管预后的影响，其结果均为阴性。那么，为什么司美格鲁肽可以获益？
根据目前的已有的多项研究显示，司美格鲁肽为人源性 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA），GLP-1RA 的心血管获益可能为多重作用，包括直接作用和间接作用：降低血糖，提高葡萄糖摄取，抗炎，改善内皮功能，增加斑块稳定性，减少平滑肌增生，减少血小板聚集，扩张血管，以及降低血压；此外有研究显示司美格鲁可以作用于多个器官，改善多重心血管危险因素。所以，除了我们现在了解的司美格鲁肽减重、降糖的作用，其改善心血管代谢的多重效应，可能共同参与其中，改善预后。
从 SELECT 研究中，我们再来看看司美格鲁肽究竟能够让哪些人群获益。SELECT 研究纳入人群为年龄 ≥ 45 岁， BMI ≥ 27 kg/m²，确诊心血管疾病 [包括心肌梗塞和/或既往中风（缺血性或出血性中风）和/或有症状的外周血管病（静息时间歇性跛行且踝-肱指数 < 0.85、外周动脉血管重建术，或因动脉粥样硬化而截肢）] 的患者。这个入组人群包括了心、脑和外周血管的广泛心血管疾病人群。重要的是，GLP-1 受体激动剂已经从最初大家认知的降糖药，循证医学的证据扩展到了肥胖的心血管疾病人群，而且能够减少研究主要不良结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的复合终点发生；同时降低了次要终点（包括心血管死亡或因心衰住院/紧急就诊）事件；及全因死亡。通过生存曲线可以看出，应用司美格鲁肽的心血管获益在治疗初期即得以显现。这个进展无疑是令人振奋的。
同时需要指出的是，SELECT 研究中司美格鲁肽使用的剂量是 2.4 mg，但目前司美格鲁肽 2.4 mg 注射液尚未在中国上市，中国司美格鲁肽获批的最大剂量是 1.0 mg。回顾既往的司美格鲁肽三期 SUSTAIN6 研究，司美格鲁肽 1.0 mg 就能够使 2 型糖尿病患者的 MACE 风险降低 26%。那么考虑到中国人群的 BMI 较欧美人群普遍偏低，未来，较低剂量的司美格鲁肽在减少胃肠道副反应的同时，可否给中国肥胖非糖尿病心血管病人群带来同样的获益，非常值得关注。
编辑：weMedia 来源：丁香园
